Na quarta temporada, Michael Scofield (Wentworth Miller) volta para continuar a sua luta pela verdade e para mais uma fuga mirabolante das infernais circunstâncias que o perseguem. Depois das atribuladas estadias e fugas da Fox River Penitenciary e da infernal e caótica prisão de Sona, no Panamá, os irmãos Michael Scofield e Lincoln Burrows (Dominic Purcell) estão determinados a aplicar a justiça à The Company – o grupo sombrio / uma organização criminosa que os tem encurralado neste jogo de acusações, mortes, culpa e inocência – e decidem que a sua vingança começa agora.

Ainda destroçado com o assassinato da mulher que ama, a Dr.ª Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), a revolta de Michael leva-o a Los Angeles, onde o seu mundo é virado ao contrário quando Gretchen (Jodi Lyn O’Keefe), a agente da The Company, o informa que Sara ainda está viva. Michael e Lincoln apercebem-se que a única maneira de serem realmente livres é encontrar Sara e destruir a The Company roubando o cartão de memória da organização.

Com a ajuda do agente de segurança Donald Self (Michael Rapaport), os dois irmãos reúnem um grupo de aliados e caras familiares com um objectivo comum de vingança: Alexander Mahone (William Fichtner), Fernando Sucre (Amaury Nolasco), Bradley Bellick (Wade Williams) e o perito informático Roland Glenn (James Hiroyuki Liao), que os tenta ajudar a copiar o cartão de memória da organização.

No meio do caos instalado na vida do grupo de “fugitivos”, Michael acaba por adoecer, pondo em risco a sua vida e o sucesso do plano. A operação sofre não só com a degradação do estado de Michael mas também com a rebeldia de Mahone, que se envolve em problemas com a justiça. De Los Angeles a Las Vegas, os vários membros do grupo tentam encontrar os agentes da The Company e os respectivos cartões de memória.

Infelizmente para Michael e Lincoln, estes terão também de fugir de Wyatt (Cress Williams), o assassino da The Company, e encontrar o fugitivo T-Bag (Robert Knepper), que assumiu uma nova identidade e possui uma pista vital para os ajudar a vencer o mais difícil desafio que já enfrentaram. Michael e Lincoln rapidamente descobrem que a única coisa mais difícil do que fugir é invadir.